LA GUERRE CONTRE LA SLA DEPEND DES COUTS DE RECHERCHE
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Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique sont des maladies qui se caractérisent par la perte lente et progressive d’une ou plusieurs fonctions du système nerveux. Ce sont des maladies gravement invalidantes qui ont jusqu’ici été traitées avec de mauvais résultats par l’administration de médicaments purement symptomatiques. C’est une de ces choses que lorsqu’elles vous arrivent, c’est un jugement final. Au moins jusqu’à aujourd’hui: il y a une petite flamme d’espoir au Japon ces jours-ci …
Le nombre de personnes atteintes de neurodégénérescence est dramatiquement élevé. La maladie d’Alzheimer touche environ 50 millions de personnes dans le monde[1], et en l’absence de traitements vraiment efficaces, ce nombre augmentera considérablement en raison de l’augmentation de l’âge moyen et donc de l’augmentation de la proportion de la population à risque. L’Organisation mondiale de la santé estime que 10 millions de personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson[2] et, comme la maladie d’Alzheimer, l’incidence augmente considérablement après 65 ans. La sclérose en plaques touche plus de 2,8 millions de personnes[3], tandis que la SLA, avec une forte augmentation annuelle, paralyse au moins entre 200 000 et 300 000 patients[4].
Les effets sont dévastateurs : les maladies comme la maladie d’Alzheimer sont évolutives, avec une durée moyenne de 10 ans, au cours desquelles l’autonomie du patient continue de décliner, nécessitant un engagement de parenté et des coûts croissants. De plus, ces patients ne sont quasiment jamais hospitalisés : plus de 75% des soins et de l’accompagnement sont assurés par des familles confrontées à une tragédie quotidienne jusqu’alors insoluble. Mais la science lutte de toutes ses forces pour changer cette situation, et elle réussit enfin, notamment dans le domaine des motoneurones. D’autant que nous avons commencé à travailler sur la souplesse d’un médicament que nous possédons depuis près d’un demi-siècle, l’ibudilast, qui s’avère être plein de bonnes surprises.
Le système nerveux et ses neurones
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Le corps humain est traversé par une structure complexe, le système nerveux, qui échange les informations nécessaires pour activer les différents organes de notre corps. Beaucoup d’entre eux travaillent de manière autonome grâce au système nerveux. Le système est divisé en deux sous-systèmes : le système nerveux central (SNC)[5], qui affecte le cerveau, le cervelet, la moelle épinière et le tronc cérébral, et le système nerveux périphérique (SNP)[6], qui contrôle le reste et est divisé en systèmes somatiques … Ce dernier, volontaire ou somatique, régule les activités que nous menons consciemment, telles que pour exemple utiliser un crayon, taper dans un ballon, parler, etc. Le premier, l’autonome, également appelé involontaire ou végétatif, régule les processus automatiques tels que le rythme cardiaque, la respiration, les processus métaboliques, etc.
Le premier sous-système (SNC) est composé de neurones et de fibres nerveuses dans le cerveau, protégés par le crâne, et dans la moelle épinière, qui est contenue dans la colonne vertébrale. Le système nerveux central est le laboratoire qui recueille et traite les signaux provenant du système périphérique et dont les commandes au système périphérique lui-même diffèrent[7]. Le système nerveux périphérique (SNP), quant à lui, est constitué de récepteurs et de nerfs qui envoient des informations de la périphérie vers la moelle et le cerveau. Contrairement au système nerveux central, qui est protégé par le crâne et le canal vertébral, le SNP n’a aucune protection[8].
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Une cellule nerveuse sous un microscope électronique[9]
Notre corps a besoin d’un réseau de communication dense pour permettre la transmission d’informations spécifiques pour chaque tâche automatique ou consciente. Ce réseau (le système nerveux) est constitué de tissus (cellules nerveuses) qui sont associés, connectés, transmis et reçus grâce à des particules appelées neurones. Ce sont des cellules hautement spécialisées qui peuvent échanger des messages grâce à deux de leurs propres caractéristiques, l’excitabilité et la conductivité[10].
L’excitabilité signifie que la cellule nerveuse réagit aux stimuli externes (physiques et chimiques), qui sont convertis en une impulsion nerveuse. Par exemple, un neurone de l’oreille interne est stimulé par une onde sonore, celui de la peau par la chaleur ou le froid, celui de l’œil par la lumière, l’olfactif par une odeur, ou celui du muscle par la perception d’effort ou de résistance[11]. La conductivité signifie que l’influx nerveux généré par une cellule nerveuse en raison de son excitabilité peut être transmis à d’autres cellules sous la forme d’une impulsion électrique aux jonctions cellulaires, appelées synapses[12].
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Morphologie d’un neurone
Le neurone possède l’une des structures les plus connues de la nature. Pour cette raison, sa conception a été copiée par l’écrivain Arthur C. Clarke et le réalisateur Stanley Kubrick pour créer le vaisseau spatial Discovery One pour le film “2001 A Space Odyssey”[13]. Le noyau à l’avant s’appelle le soma et contient les enzymes qui rendent le neurone actif[14]. Les parties centrales, appelées dendrites et tubulaires, sont les branches qui – comme des antennes – reçoivent et décodent les signaux provenant du système nerveux[15].
La troisième région, l’axone, est un appendice sculpté qui peut mesurer jusqu’à trois pieds de long – comme dans le cas des neurones qui contrôlent les muscles auto-contrôlés – ou seulement quelques microns de long[16]. L’axone est représentatif dans la transmission de signaux du centre vers la périphérie et a souvent des branches collatérales qui permettent à l’axone de distribuer des informations vers différentes destinations en même temps[17].
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Le vaisseau spatial Discovery One du film “2001 A Space Odyssey”[18]
L’axone utilise donc ces branches qui se connectent en synapses pour permettre la transmission de signaux neuronaux. Ces synapses sont des connexions entre le neurone et d’autres cellules responsables de la transmission du message nerveux (impulsion). Le message est contenu dans un produit chimique libéré par les axones et stocké dans des vésicules avant d’être envoyé[19].
La fibre nerveuse est donc constituée de l’axone – la structure de base qui permet de conduire l’impulsion – et d’une gaine qui la recouvre et aide à isoler et protéger les fibres nerveuses et à augmenter la vitesse de transmission. Impulsion. Cette coquille s’appelle myéline et ne se trouve pas partout : les neurones du cerveau et de la moelle épinière n’ont pas cette protection[20]. La myéline est une substance isolante à structure lamellaire composée de molécules de graisses et de protéines qui recouvre extérieurement les axones des neurones[21], dont la structure a inspiré l’invention de la cellule électrique il y a près de 200 ans[22].
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Les fonctions de la myéline sont différentes: a) elle permet la bonne transmission des impulsions nerveuses et augmente (si nécessaire) leur vitesse; b) protège et nourrit l’axone qui l’enveloppe[23]. La myélinisation défectueuse d’un nerf est la principale cause de diverses maladies neurologiques: il arrive que les nerfs soient entourés d’une lésion ou même d’une perte de la gaine de myéline – soit à cause d’une infection, soit pour des raisons métaboliques ou génétiques: que ce soit parce que le La perte de myéline provoque un dysfonctionnement nerveux et ralentit voire bloque la transmission des messages entre les neurones affectés et donc les commandes du cerveau aux différentes parties du corps[24].
L’une des maladies les plus graves et les plus connues causées par la démyélinisation est la sclérose en plaques, dans laquelle des lésions démyélinisantes du système nerveux central apparaissent dans le cerveau et provoquent divers symptômes tels que douleur, dysfonctionnement cognitif et moteur et, finalement, déficience visuelle[25].
Motoneurones et sclérose latérale amyotrophique
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Comme un vaisseau spatial, le corps est une machine extrêmement complexe alimentée par un certain type appelé motoneurones car ils contrôlent les millions de mouvements avec une précision absolue qui nous permettent de contrôler nos actions même dans les actions les plus complexes dont la coordination est requise par de nombreuses fonctions. Pour cela, il existe des neurones sensoriels ou afférents qui transportent les informations des organes sensoriels vers le système nerveux central; et les neurones intercalaires, qui reçoivent les données fournies par les neurones sensoriels et les transmettent aux motoneurones. Ces derniers, les motoneurones (ou motoneurones), se spécialisent dans la transmission d’impulsions motrices et coordonnées à chaque organe individuel de la périphérie du corps[26] – une tâche absolument miraculeuse.
Le motoneurone est l’une des plus grandes cellules du système nerveux, et il en existe deux types: Le premier motoneurone – également appelé central – est la cellule du cortex moteur frontal qui envoie un très long étirement vers le haut. de la moelle épinière, pour atteindre le deuxième motoneurone. Le deuxième motoneurone – également appelé périphérique – est la cellule qui émerge de la moelle épinière, atteint la périphérie et innerve le muscle squelettique[27]. Une structure utilisée par Carlo Rambaldi à la fin des années 1970 pour créer le monstre de la trilogie cinématographique “Alien”[28].
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La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, du nom du premier champion de baseball diagnostiqué[29], est une maladie neurodégénérative progressive à l’âge adulte et appartient à un groupe de troubles qui affectent la dégénérescence progressive d’un certain type de le motoneurone est courant[30]. Dans le cas où la dégénérescence affecte le premier motoneurone, nous avons une sclérose latérale primaire[31], dans le cas où l’infection affecte le motoneurone périphérique, nous avons une atrophie musculaire progressive[32] – qui, pour être clair, affecte le célèbre astrophysicien Stephen Hawking[33].
Au lieu de cela, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie dans laquelle les deux types de motoneurones, le premier et le second, dégénèrent progressivement simultanément jusqu’à la mort du patient[34]. Les fibres nerveuses cessent d’envoyer des messages aux muscles, et au fil du temps ceux-ci s’affaiblissent, formant des premières contractions, appelées fasciculations[35], puis gaspillent ou s’atrophient[36]. Finalement, le système neuronal perd complètement la capacité d’initier ou de contrôler des mouvements auto-contrôlés.
Les causes qui produisent la SLA sont malheureusement largement inconnues, mais ce qui est certain, c’est qu’elles sont déterminées par un certain nombre de causes. La croyance qu’il y a une mutation génétique à la base gagne du terrain, mais un autre facteur décisif semble être environnemental ou toxique-environnemental: de nombreuses études suggèrent que la pollution causée par certains métaux ou pesticides est l’évolution de la maladie[37].
Les scientifiques travaillent sur la phénoménologie – comme l’accumulation de protéines anormales dans la cellule ou l’incapacité de la cellule à éliminer ces protéines malades de manière indépendante[38]. Ou l’état inflammatoire des cellules gliales qui aident à nourrir les neurones[39]. Parfois, il y a un défaut dans le mécanisme de transport du signal intraneuronal[40] ou il y a un excès de glutamate[41].
Nous pouvons découvrir des déficits en facteurs de croissance des nerfs[42] ou des synapses ou même dans les mitochondries, les cellules d’ADN qui portent le message génétique qui détermine si nous sommes des animaux ou des plantes, des reptiles ou des mammifères, des hommes ou des femmes[43]. Tout cela conduit les scientifiques au désespoir: nous essayons toujours de comprendre ce qui se passe et comment, mais nous ne savons toujours pas pourquoi, mais il faut faire quelque chose et donc nous recherchons une substance qui le ralentira sans dégénérescence. pour guérir ou arrêter.
Les phases d’expérimentation
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Cela peut prendre plus de 10 ans de planification et de recherche minutieuses et même plus d’un milliard de dollars pour faire passer un médicament de la découverte de la molécule à la commercialisation[44]
Lorsqu’une entreprise pharmaceutique croit avoir découvert un médicament en particulier, un processus expérimental qui est à juste titre long et nécessaire pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du nouveau traitement commence[45]. En laboratoire, se développe une phase dite «préclinique» dans laquelle le degré de toxicité de la molécule est observé et la voie la plus efficace d’administration, d’absorption et d’élimination ultérieure par le corps humain est évaluée. Ce sont des études en éprouvette dans lesquelles la molécule peut interagir avec des cultures cellulaires ou des micro-organismes. Si les résultats montrent une efficacité efficace, nous procédons à des expériences sur des cobayes animaux. Lorsque cette phase confirme l’efficacité et montre la tolérabilité, l’expérimentation proprement dite commence[46].
Phase 1 – L’administration débutera chez un nombre limité de volontaires sains, dont l’objectif principal est de passer en revue la survenue possible d’effets secondaires. On observe comment le médicament agit dans le corps humain et comment le corps le gère[47]. Dans les cas où des réactions graves sont observées ou que l’efficacité est liée à l’utilisation de doses excessives, le nouveau médicament sera arrêté. La course s’arrête là.
Phase 2 – Cette phase examine le réel potentiel thérapeutique du médicament. Cette fois, le médicament sera administré à des volontaires souffrant de la pathologie pour laquelle la molécule a été développée. Cette phase dure quelques années, au cours de laquelle les effets positifs et négatifs de l’utilisation thérapeutique du principe actif sont analysés – et sa non-toxicité même dans la maladie du patient[48]. Même à ce stade, un grand nombre de médicaments échouent au test et sont abandonnés.
Phase 3 – Vous amenez la nouvelle thérapie possible au point. Le médicament est utilisé avec d’autres médicaments déjà développés pour les mêmes pathologies afin d’étudier statistiquement la relation entre le risque et le bénéfice. Le nombre de patients affectés augmente, pouvant atteindre plusieurs milliers de personnes. Au cours de cette phase, qui peut durer jusqu’à cinq ans, la survenue possible, la fréquence et la gravité des effets secondaires indésirables sont vérifiées. Les autorités (comme la FDA aux États-Unis ou l’EMA dans l’Union européenne) n’approuvent sa distribution et sa commercialisation que si le médicament est efficace et très bien toléré[49]. Mais les examens ne sont pas encore terminés.
Phase 4 – Cette phase est connue sous le nom de «surveillance post-commercialisation» car elle est effectuée après la mise sur le marché. Cela peut prendre quelques années et est utile pour examiner de plus près la survenue d’effets secondaires rares qui ne se sont pas produits dans les phases précédentes de l’étude[50]. Il arrive donc avec une certaine fréquence que les autorités de contrôle décident en phase 4, au vu d’événements graves, de retirer le médicament du marché et d’interdire son administration.
MediciNova et le MN-166 (Ibudilast)
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La formule de l’ibudilast[51]
Le grand espoir dont nous parlons s’appelle Ibudilast (code de développement MN-166) et c’est un médicament proposé par la société japonaise MediciNova pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la sclérose en plaques progressive. C’est une petite molécule qui inhibe l’action de certaines enzymes appelées phosphodiestérase (PDE) et représente un facteur d’inhibition de la migration des macrophages (MIF)[52]: en termes simples, l’ibudilast empêche la transmission des facteurs dégénératifs responsables d’une cellule malade à une cellule saine, qui sera plus tard responsable de la mort des patients. Les éléments chimiques se lient selon certaines règles qui utilisent le phosphore pour passer d’une cellule à une autre. Si le phosphore est empêché de fonctionner (c’est l’espoir que les scientifiques espèrent), la maladie cessera de se propager[53].
Ce sont des choses que nous connaissons depuis un certain temps. La découverte du produit en tant qu’inhibiteur de la phosphodiestérase remonte à 1972 et est l’œuvre de deux médecins américains, Petko Uzunov et Benjamin Weiss[54]. En 1989, le brevet Ibudilast a été accordé à Kyorin Pharmaceutical Company Ltd. Tokyo[55] a acheté et a déjà reçu la licence pour traiter l’asthme[56]. Étant donné que parmi les effets secondaires du médicament, il existe une propriété de relaxation des vaisseaux sanguins et de dilatation bronchique, le médicament a été utilisé après l’asthme pour les étourdissements après un accident vasculaire cérébral[57]. L’idée d’analyser l’utilisation de l’ibudilast pour la sclérose en plaques est venue aux médecins japonais d’un petit laboratoire appelé MediciNova Inc. en octobre 2004, auquel Kyorin a vendu une licence exclusive pour développer et commercialiser la molécule dans le monde (hors Japon, Chine, Corée du Sud et Taiwan)[58].
MediciNova, une équipe de scientifiques japonais de La Jolla, Californie et Tokyo[59], a été fondée en septembre 2000 en tant que filiale de la société pharmaceutique Tanabe Seiyaku Company Ltd. Osaka (aujourd’hui Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation[60]) est née et est désormais cotée à la fois aux États-Unis et aux bourses japonaises. Le sponsor du projet est Dr. Yuichi Iwaki[61], qui se spécialise dans l’analyse des possibilités de médicaments qui, selon lui, auraient une possibilité de développement jusque-là sous-estimée par les géants pharmaceutiques. En conséquence, il s’est associé à de petites équipes hautement spécialisées qui prospèrent au Japon ce siècle pour trouver des marchés de niche dans le vaste océan du marché américain[62].
Dans le jargon technique, MediciNova (MN) se spécialise dans le re-profilage de médicaments ou dans le transfert d’un médicament existant vers un nouveau plan de thérapie grâce à de nouvelles études[63]. MN travaille sur plusieurs projets : MN-001 (Tipelukast) contre la stéatohépatite sans alcool et la fibrose pulmonaire[64]; MN-221 (Bedoradrin)[65], MN-029 (Denibulin)[66], en particulier MN-166 (Ibudilast) pour les troubles neurologiques tels que la sclérose en plaques progressive (SEP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la myélopathie cervicale dégénérative (DCM), la toxicomanie (y compris l’alcoolisme) et récemment son utilisation dans le traitement des symptômes de Covid-19 est sous enquête[67].
L’intuition semble être immédiatement correcte. Dès la fin de 1990, des expériences sur des animaux ont montré que l’ibudilast peut contrer l’accumulation de calcium dans le système nerveux central et dans l’aorte abdominale – il empêche la phosphodiestérase afin que les cellules saines ne tombent pas malades[68]. En 1991, il a montré son efficacité contre les maux de tête car c’était aussi un vaso-relaxant[69]. En 1993, il a été confirmé qu’il était bénéfique dans les AVC ischémiques[70]. Deux ans plus tard, l’efficacité de l’ibudilast dans le traitement des troubles circulatoires des membres inférieurs des diabétiques est observée[71].
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Modèle d’affaires de MediciNova Inc. depuis 2010[72]
La véritable percée a eu lieu en 1996 lorsqu’une étude a révélé que le médicament était capable de contrer la neurotoxicité du glutamate dans les neurones en culture de l’hippocampe du rat[73]. Le glutamate, considéré comme l’un des neurotransmetteurs les plus importants de notre système nerveux, est depuis longtemps au centre de maladies neurologiques telles que la SLA. Dans certains cas, le corps réagit de manière excessive à cette enzyme, entraînant une neurotoxicité et une mort neuronale ultérieure. L’ibudilast empêche la phosphodiestérase et contrecarre donc cette dynamique[74].
En 1997, des recherches ont confirmé ses effets anti-inflammatoires en affaiblissant l’infection des cellules gliales[75]. Les résultats suggèrent que les chercheurs devraient tester leurs bénéfices thérapeutiques dans d’autres maladies respiratoires, et finalement dans des conditions neurologiques telles que la SLA ou les effets de la toxicomanie[76]. Peu de temps après, d’autres confirmations ont été reçues : en 1999, le médicament était efficace dans le traitement d’une maladie du rat, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, faisant de l’ibudilast un candidat complet pour le traitement clinique des patients atteints de SLA[77].
La phase préclinique aura lieu en 2004 et les résultats sont plus qu’encourageants[78]. Cependant, Kyorin souhaite pouvoir le commercialiser dans les plus brefs délais et se concentre en 2007 (avec succès) sur le traitement des douleurs neuropathiques : la pharmacothérapie repose généralement sur l’utilisation d’analgésiques opioïdes, qui n’ont cependant qu’une efficacité modeste et, d’autre part, ont de nombreux effets secondaires comme la dépendance et les syndromes d’abstinence. L’ibudilast, qui est utilisé en association avec des opioïdes, semble avoir un double effet : augmenter l’effet analgésique et inhiber significativement le syndrome de dépendance[79].
C’est à ce moment que MediciNova entre sur le terrain, mais avec des résultats moins que satisfaisants. Une étude de 2010 portant sur 297 patients atteints de sclérose en plaques après 12 mois s’est soldée par un échec : « L’ibudilast n’a montré aucun effet bénéfique sur le taux de nouveauté des lésions actives et des rechutes. Cependant, les premières preuves suggèrent que l’ibudilast semble être neuroprotecteur (…) et peut avoir un effet clinique positif sur la progression du handicap »[80].
MediciNova n’abandonne pas le jeu et expérimente le MN-166 (le nom d’Ibudilast dans le catalogue du laboratoire de Yuichi Iwaki), associé à d’autres traitements : ils ne veulent pas guérir la SLA, ils veulent juste ralentir la progression de symptômes. Sur cette base, la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé le début de l’étude clinique de phase 2 (IBU-ALS-1201) en 2012, dont l’objectif principal est d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité du MN-166 dans l’UE en le traitement de la sclérose latérale amyotrophique[81].
La même année, MediciNova et l’Université du Colorado ont signé un accord de développement conjoint pour le traitement des lésions cérébrales post-traumatiques[82]. En 2013, MediciNova sera activé pour une phase 2b (NCT01982942), avec laquelle l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de l’ibudilast seront également testées chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive[83]. L’étude est menée en collaboration avec les National Institutes of Health (NIH)[84], le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)[85] et la National Multiple Sclerosis Society[86]. Pharmaceutical America commence à croire au projet.
Viennent ensuite les résultats positifs avec la lenteur typique d’une procédure associée à une maladie aussi terrible. En 2015, des recherches ont révélé que les souris alcooliques réduisaient leur dépendance de 50% lorsqu’elles étaient traitées avec de l’ibudilast[87]. Une équipe d’une autre société, après une analyse préclinique minutieuse, a constaté que bien qu’aucune diminution de l’inflammation n’ait été notée dans la sclérose en plaques, il est clair que l’ibudilast a un effet positif sur le maintien du volume cérébral et donc sur le ralentissement de la progression du handicap[88]. En octobre 2016, la FDA a accordé à MediciNova sept années supplémentaires d’exclusivité pour mener des études et des expériences sur ce projet[89].
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Un employé des Laboratoires MediciNova au travail
En mars 2018, Iwaki décide d’arrêter les expériences sur le traitement de la toxicomanie – les résultats sont trop médiocres[90]. La FDA regrette la décision, affirmant que les résultats indiquent que le MN-166 « réduit les fringales (et donc la dépendance) et améliore la fonction cognitive »[91], et propose à MediciNova de passer à la phase 2. En août 2018, MediciNova a annoncé le lancement d’une étude de phase 2 sur le MN-166 dans la myélopathie dégénérative cervicale en partenariat avec l’Université de Cambridge et le Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust[92]. L’étude se concentre sur la capacité de la molécule à favoriser la croissance nerveuse dans les lésions traumatiques de la moelle épinière. L’étude se termine par un triomphe le 19 mars 2020[93]. Les résultats de l’étude de phase 2 sont très encourageants[94]: le traitement par MN-166 ralentit la progression de la maladie et exerce également un effet protecteur, ce qui augmente le risque de nouvelles lésions inflammatoires est réduit de manière significative[95].
Ces résultats convainquent la FDA que le médicament a vraiment un avenir, et c’est pourquoi l’approbation de phase 3 intervient[96] bien que le petit laboratoire ne dispose pas de l’infrastructure légalement mandatée pour vérifier les résultats de chaque médicament Administration de toute thérapie, de tout patient – ce qu’on appelle le «point final» dans les produits pharmaceutiques et détermine la pertinence du traitement[97]. Cependant, les États-Unis considèrent que la sclérose est si grave qu’en 2015, ils ont décidé d’élargir le réseau avec des produits particulièrement prometteurs pour les maladies dites orphelines, car celles-ci sont toujours incurables[98]. Pour obtenir la phase 3, MediciNova doit démontrer qu’un nombre important de patients sont prêts à prendre des risques, et avec la sclérose, les trouver n’est pas difficile[99]. L’essai clinique de phase 3 débutera à l’été 2020[100].
En août, l’American Psychological Association, qui a effectué un test supplémentaire sur le MN-166, a confirmé que l’ibudilast réduisait considérablement les fringales quotidiennes chez les alcooliques[101]. Plusieurs mois plus tard, en décembre, la FDA admet l’utilisation de MN-166 en association avec un autre médicament, l’interféron bêta, pour traiter la sclérose en plaques progressive[102]. En janvier 2021, MediciNova a reçu une licence des autorités japonaises pour utiliser le MN-166 en association avec le riluzole (un médicament qui prévient les effets négatifs du glutamate[103]) pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)[104].
Il y a quelques jours, MediciNova a signé un contrat avec BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority[105]) pour tester le MN-166 comme contre-mesure contre les lésions pulmonaires induites par le chlore gazeux telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et les lésions pulmonaires aiguës (ALI)[106]. Il semble que nous soyons à un pas de l’obtention de la licence, à un pas de pouvoir dire aux milliers de nouvelles personnes atteintes de sclérose qu’il y a un réel espoir. Mais la course est encore longue, montante et pleine de difficultés.
Ces obstacles sans fin
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Phase II : Les chercheurs ont découvert qu’un groupe de lésions cérébrales chez les patients était réduit en moyenne de 2,5 millilitres de plus que les autres traitements – une différence d’environ 48%[107]
La recherche et le développement d’un médicament entraînent des coûts énormes. Selon une étude publiée sur le réseau Jama en mars 2020[108], il en coûte en moyenne 985 millions de dollars pour développer un nouveau médicament : d’un minimum de 314 millions de dollars à un maximum de 2,8 milliards de dollars[109]. Cela peut prendre jusqu’à 15 ans à une entreprise pharmaceutique pour mettre son produit en vente. Si vous arrêtez à mi-chemin parce que votre argent a disparu, il ne vous restera plus rien.
La concurrence est un risque critique. Souvent, plusieurs entreprises travaillent sur un médicament en même temps – et une seule gagne. Il y a donc le risque d’années d’investir des millions de dollars dans le traitement et d’être dépassé dans le dernier kilomètre par un médicament plus efficace développé par un concurrent mieux toléré, et encore moins cher. La course est encore plus difficile pour les petites entreprises qui débutent et qui n’ont pas de médicament à succès sur le marché: MediciNova a enregistré une perte nette de 13,9 millions de dollars rien qu’en 2020. Si vous tenez compte du coût depuis le début de l’étude MN-166, c’est déjà 382,9 millions de dollars. Au moment où le MN-166 ou l’un des autres nouveaux médicaments entrera en production, les choses empireront[110].
La vérité est que MediciNova se noie sous les dettes. Il a réduit le nombre d’employés de 25 (2009) à 8 (2019)[111], et le seul espoir que Dr. Iwaki a tout mis en œuvre pour forger des alliances stratégiques avec de grandes sociétés pharmaceutiques qui croient en l’avenir du MN-166 et du MN-001 – une idée fausse[112]. Dans notre recherche, nous avons contacté trois industries pharmaceutiques multinationales. La réponse était toujours la même: pourquoi devrions-nous parvenir à un accord et payer 100 pour ce que nous ne paierions probablement que 10 après la faillite de MediciNova ? Le résultat : la société avide de capital décide de concentrer sa stratégie sur le développement d’un vaccin contre Covid-19 et annonce en juillet 2020 le début du développement d’un nouveau médicament avec BioComo Inc. Tsu[113] et le partenaire institutionnel de Biocomo, le Université Mie de Tsu[114].
Mais ce médicament ne fonctionne pas. En mars 2021, MediciNova a annulé le projet[115] et l’a remplacé par un partenariat qui a débuté avec la BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority), qui s’est engagée à fournir un soutien financier et technologique pour le développement du MN-166[116]. L’annonce augmente la valeur des actions MediciNova en doublant[117]. L’argent recueilli dans la poche est comme la manne du ciel. Pendant ce temps, MediciNova a lancé le MN-221 pour l’asthme et la version du MN-166 en combinaison avec le riluzole pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), car ils devraient bientôt recevoir une licence permanente[118].
C’est une course contre la montre car le brevet expire en novembre 2035[119]. Étant donné qu’Ibudilast est un brevet de 1989, il deviendra certainement un brevet gratuit comme celui d’Aspirin à partir de 2039, et tout le monde peut le vendre, quel que soit l’argent investi par MediciNova pour le développer. Aux États-Unis, le MN-166 est maintenant administré dans de nombreux hôpitaux universitaires aux patients qui s’inscrivent pour en assumer la responsabilité. La sclérose en plaques est une maladie qui détruit la personne touchée de manière lente, cruelle et irréversible. Si vous pensez que les produits pharmaceutiques sont le « Pays des Jouets » où n’importe qui peut faire des chiffres exorbitants sans avoir à payer des coûts que les prix catalogue peuvent justifier, c’est une histoire à retenir. Et priez pour qu’ibudilast fonctionne vraiment comme il semble: chaque jour perdu, ce sont des vies humaines qui disparaissent.
JPN001
[1] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia#:~:text=Worldwide%2C%20around%2050%20million%20people,60%E2%80%9370%25%20of%20cases.
[2] https://comitatoparkinson.it/i-numeri-del-parkinson-in-italia/#:~:text=%E2%80%9CMEDICINA%3A%20Parkinson%2C%20400%20mila,%C3%A8%20legata%20all’et%C3%A0%20avanzata.
[3] https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1352458520970841#:~:text=A%20total%20of%202.8%20million,gaps%20in%20prevalence%20estimates%20persist.
[4] https://www.karger.com/Article/Fulltext/493386
[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123750006000847
[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780750614474500074
[7] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123750006000847
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780750614474500074
[9] https://microspedia.blogspot.com/2020/11/real-electron-microscope-nerve-cell.html
[10] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another.
[11] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another.
[12] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another.
[13] Gilles Clément, Angie Buckey, William Paloski, “Artificial Gravity – History of artificial gravity”, Springer Science & Business, Berlin 2007, pages 62-65; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21535/
[14] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Soma_(biology)
[15] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Dendrite
[16] https://itechmedicaldivision.com/elettrostimolazione-e-contrazione-volontaria/
[17] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Axon
[18] https://www.syfy.com/syfywire/go-beyond-the-infinite-with-2001-a-space-odysseys-discovery
[19] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Axon
[20] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[21] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[22] https://web.archive.org/web/20111107033302/http://www.storiain.net/arret/num50/artic6.htm ; www.monci.it/homogubernator/Elettromagnetismo/2E_Pile_Zamboni.htm
[23] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[24] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1860500/
[25] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1860500/
[26] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4191298/
[27] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4191298/
[28] https://alienanthology.fandom.com/wiki/The_Beast_Within:_The_Making_of_Alien
[29] https://www.rchsd.org/health-articles/lou-gehrigs-disease-als/
[30] https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Motor-Neuron-Diseases-Fact-Sheet
[31] https://www.policlinicocampusbiomedico.it/malattie/sclerosi-laterale-primaria#:~:text=La%20sclerosi%20laterale%20primaria%20%C3%A8,andamento%20dei%20sintomi%20%C3%A8%20progressivo.
[32] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515620/
[33] https://studiodiagnosticopantheon.it/latrofia-muscolare-progressiva-la-malattia-di-stephen-hawking/
[34] https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/amyotrophic-lateral-sclerosis-als-fact-sheet
[35] https://www.rxlist.com/fasciculation/definition.htm
[36] https://medlineplus.gov/ency/article/003188.htm
[37] https://www.aisla.it/vivere-con-la-sla/ipotesi-sulle-cause-della-sla/
[38] https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-009-0545-9
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[49] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[50] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[51] http://www.arisla.org/?p=8686
[52] https://www.openaccessjournals.com/articles/ibudilast-for-the-treatment-of-drug-addiction-and-other-neurological-conditions.pdf
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[54] https://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=npg&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaE38XlsVyqtLw%3D&md5=93f10eb1f2cc78a01c54153040f0fdf4 ; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0005274472900605?via%3Dihub
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[73] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1440-1681.1996.tb02772.x
[74] https://lamenteemeravigliosa.it/il-glutammato-neurotrasmettitore-multifunzione/
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[81] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02238626
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[88] https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13543784.2016.1221924?journalCode=ieid20
[89] https://alsnewstoday.com/news-posts/2016/10/18/ibudilast-mn-166-named-orphan-drug-for-amyotrophic-lateral-sclerosis-by-fda/
[90] https://www.globenewswire.com/news-release/2018/03/29/1455342/0/en/MediciNova-Announces-Results-of-Phase-2-Clinical-Trial-of-MN-166-ibudilast-in-Methamphetamine-Dependence.html
[91] https://www.researchgate.net/publication/297599603_Ibudilast_attenuates_subjective_effects_of_methamphetamine_in_a_placebo-controlled_inpatient_study
[92] https://www.globenewswire.com/news-release/2018/08/06/1547763/0/en/MediciNova-Announces-Initiation-of-NIHR-Grant-Funded-Phase-2-3-Trial-of-MN-166-ibudilast-for-the-Treatment-of-Degenerative-Cervical-Myelopathy-in-Collaboration-with-the-University-.html
[93] https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-004856-41/GB#A
[94] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803583?query=featured_home
[95] https://www.globenewswire.com/news-release/2008/09/18/385032/150688/en/Data-From-MediciNova-s-Two-Year-Phase-II-Clinical-Trial-of-MN-166-in-Multiple-Sclerosis-Presented-At-the-World-Congress-for-Treatment-and-Research-in-MS-WCTRIMS.html ; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803583?query=featured_home
[96] http://www.globenewswire.com/news-release/2018/09/25/1576125/0/en/MediciNova-Announces-Positive-FDA-Feedback-Regarding-Phase-3-Plan-for-MN-166-ibudilast-in-ALS.html
[97] https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1226616/000156459019002835/mnov-10k_20181231.htm
[98] https://www.fdanews.com/articles/172717-fda-indicates-flexibility-in-drug-development-for-rare-diseases?utm_source=Real%20Magnet&utm_medium=Email&utm_campaign=80249611
[99] https://www.regulations.gov/document/FDA-2015-D-2818-0002 “Rare Diseases: Common Issues in Drug Development Guidance for Industry” U.S. Department of Health and Human Services – Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) – August 2015
[100] http://www.arisla.org/?p=8686
[101] https://www.biospace.com/article/releases/medicinova-announces-the-presentation-of-positive-results-from-phase-2-trial-of-mn-166-ibudilast-in-alcohol-use-disorder-at-the-american-psychological-association-2020-annual-convention/
[102] https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/29/2151193/0/en/MediciNova-Receives-Notice-of-Allowance-for-New-Patent-Covering-MN-166-ibudilast-for-the-Treatment-of-Progressive-MS.html
[103] https://medisoc.it/scheda-riluzolo/
[104] https://seekingalpha.com/pr/18155450-medicinova-receives-notice-of-allowance-for-new-patent-covering-combination-of-mnminus-166
[105] https://www.phe.gov/about/barda/Pages/default.aspx
[106] https://www.globenewswire.com/news-release/2021/03/09/2189908/0/en/MediciNova-Announces-Partnership-with-BARDA-to-Develop-MN-166-ibudilast-as-a-Medical-Countermeasure-Against-Chlorine-Gas-induced-Lung-Injury.html
[107] https://news.ohsu.edu/2018/09/05/study-suggests-potential-of-new-therapy-for-progressive-multiple-sclerosis
[108] Autore Olivier J. Wouters, PhD, Department of Health Policy, London School of Economics and Political Science, Houghton Street, London WC2A 2AE, United Kingdom.
[109] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2762311
[110] https://sec.report/Document/0001564590-21-006771/#ITEM_7_MANAGEMENTS_DISCUSSION_ANALYSIS_1 pag. 55
[111] https://www.macrotrends.net/stocks/charts/MNOV/medicinova/number-of-employees
[112] https://sec.report/Document/0001564590-21-006771/#ITEM_7_MANAGEMENTS_DISCUSSION_ANALYSIS_1 pag. 55
[113] http://biocomo.jp/english.html
[114] https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/27/2067757/0/en/MediciNova-Announces-SARS-CoV-2-Vaccine-Joint-Development-with-BioComo-and-Mie-University-Japan.html
[115] https://www.theglobeandmail.com/investing/markets/stocks/MNOV-Q/pressreleases/1242556/
[116] https://drive.hhs.gov/ReDIRECT.html
[117] https://www.nasdaq.com/articles/medicinova-partners-with-barda-to-develop-chlorine-gas-induced-lung-injury-treatment-stock
[118] https://seekingalpha.com/pr/18155450-medicinova-receives-notice-of-allowance-for-new-patent-covering-combination-of-mnminus-166
[119] https://alsnewstoday.com/news-posts/2019/01/23/medicinova-closer-to-us-patent-ibudilast-rilutek-combo-for-als-neurodegenerative-diseases/
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